Kirjoittaja / 1,2 Hu Rong 1 Hol rumpu Drum Song Xuezhi ennen 1 kiertuetta Jinsong 1 – Uusi 1, 2
【Abstrakti】 Borosilikaattilasi on laajalti käytetty pakkausmateriaali ja liuossäiliö lääketeollisuudessa.Vaikka sillä on korkean kestävyyden ominaisuudet, kuten sileä, korroosionkestävyys ja kulutuskestävyys, borosilikaattilasin sisältämät metalli-ionit ja silanoliryhmät voivat silti olla vuorovaikutuksessa lääkkeiden kanssa.Kemiallisten lääkkeiden analysoinnissa korkean erotuskyvyn nestekromatografialla (HPLC) tyypillinen injektiopullo on borosilikaattilasi.Tutkimalla kolmen tuotemerkin HPLC-lasipullojen vaikutusta solifenasiinisukkinaatin, joka on heikko alkalinen yhdiste, stabiilisuuteen, havaittiin, että eri valmistajien valmistamissa lasipulloissa oli adsorptiota alkalisiin lääkkeisiin.Adsorptio johtui pääasiassa protonoituneen aminon ja dissosiatiivisen silanoliryhmän vuorovaikutuksesta, ja sukkinaatin läsnäolo edisti sitä.Kloorivetyhapon lisääminen voisi desorboida lääkkeen tai sopivan osuuden lisääminen orgaanisia liuottimia voisi estää adsorption.Tämän kirjoituksen tarkoituksena on muistuttaa lääketestausyrityksiä kiinnittämään huomiota emäksisten lääkkeiden ja lasin väliseen vuorovaikutukseen sekä vähentämään lasipullojen adsorptio-ominaisuuksien tuntemattomuudesta aiheutuvaa tietojen poikkeamaa ja poikkeamien tutkimustyötä. lääkeanalyysiprosessi.
Avainsanat: Solifenasiinisukkinaatti, aminoryhmä, HPLC-lasipullot, adsorbointi
Pakkausmateriaalina olevan lasin etuna on sileys, helppo eliminoida ja korroosionkestävyys. Korroosio, kulutuskestävyys, tilavuuden vakaus ja muita etuja, joten sitä käytetään laajalti farmaseuttisissa sovelluksissa.Lääkelasi jaetaan natriumkalsiumlasiin ja borosilikaattilasiin sen sisältämien eri komponenttien mukaan.Niistä natriumkalkkilasi sisältää 71 % ~ 75 % SiO2, 12 % ~ 15 % Na2O, 10 % ~ 15 % CaO;borosilikaattilasi sisältää 70 % ~ 80 % SiO2, 7 % ~ 13 % B2O3, 4 % ~ 6 % Na2O ja K2O ja 2 % ~ 4 % Al2O3.Borosilikaattilasilla on erinomainen kemiallinen kestävyys, koska siinä käytetään B2O3:a useimpien Na2O:n ja CaO:n sijasta
Tieteellisen luonteensa vuoksi se valittiin nestemäisen lääkkeen pääsäiliöksi.BooriSilikonilasi voi kuitenkin olla vuorovaikutuksessa lääkkeiden kanssa, vaikka sen vastustuskyky olisi suuri. On olemassa neljä yleistä reaktiomekanismia, jotka ovat seuraavat [1]:
1)Ioninvaihto: lasissa oleva Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ ioninvaihto tapahtuu liuoksessa olevan H3O+:n kanssa ja vaihtuneiden ionien ja lääkkeen välillä tapahtuu reaktio;
2) Lasin liukeneminen: Fosfaatti, oksalaatti, sitraatit ja tartraatit nopeuttavat lasin liukenemista ja aiheuttavat silisidejä.ja Al3+ vapautuu liuokseen;
3) Korroosio: Lääkeliuoksessa (EDTA) oleva EDTA voi kompleksoitua lasissa olevien kaksiarvoisten tai kolmiarvoisten ionien kanssa
4) Adsorptio: Lasin pinnalla on katkennut Si-O-sidos, joka voi adsorboida H+
OH-:n muodostuminen voi muodostaa vetysidoksia lääkkeen tiettyjen ryhmien kanssa, jolloin lääkeaine adsorboituu lasin pintaan.
Useimmat kemikaalit sisältävät heikosti emäksisiä amiiniryhmiä. Kun kemiallisia lääkkeitä analysoidaan korkean erotuskyvyn nestekromatografialla (HPLC), yleisesti käytetty HPLC-automaattinäytteenottopullo, joka on valmistettu borosilikaattilasista, ja lasin pinnalla oleva SiO- on vuorovaikutuksessa protonoidun amiiniryhmän kanssa. , jolloin lääketiheys laskee, analyysitulokset ovat epätarkkoja ja laboratorio OOS (Out of Specification).Tässä raportissa tutkimuskohteena on käytetty heikkoa emäksistä (pKa on 8,88[2]) solifenasiinisukkinaattia (rakennekaava on esitetty kuvassa 1) ja useiden markkinoilla olevien meripihkanväristen borosilikaattilasiinjektiopullojen vaikutusta lääkeanalyysiin. tutkitaan., ja analyyttisestä näkökulmasta löytää ratkaisu tällaisten lääkkeiden adsorptioon lasille.
1. Testiosa
1.1 Materiaalit ja laitteet kokeisiin
1.1.1 Laitteet: Agilent High Efficiency UV-ilmaisimella
Nestekromatografia
1.1.2 Koemateriaalit: Alembic tuotti solifenasiinisukkinaatti API:n
Pharmaceuticals Ltd. (Intia).Solifenasiinistandardi (99,9 % puhtaus) ostettiin USP:ltä.ARgrade kaliumdivetyfosfaatti, trietyyliamiini ja fosforihappo ostettiin China Xilong Technology Co., Ltd:ltä. Metanoli ja asetonitriili (molemmat HPLC-laatua) ostettiin Sibaiquan Chemical Co., Ltd:ltä. Polypropeenipullot (PP) ostettiin yhtiöltä ThermoS. , ja 2 ml:n ruskeat HPLC-lasipullot ostettiin Agilent Technologies(China) Co., Ltd.:ltä, Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd.:ltä ja Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd.:ltä (A, B, C käytetään alla edustamaan eri lasipullojen lähteitä).
1.2HPLC-analyysimenetelmä
1.2.1 Solifenasiinisukkinaatti ja vapaa solifenasiiniemäs: kromatografinen pylväs on phenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Fosfaattipuskurilla (punnitaan 4,1 g kaliumdivetyfosfaattia, punnitaan 2 ml trietyyliamiinia, lisätään se 1 litraan ultrapuhdasta vettä, sekoitetaan liukenemaan, käytetään fosforihappoa (pH säädettiin arvoon 2,5)-asetonitriili-metanoli (40:30:30) liikkuvana vaiheena,
Kuva 1 Solifenasiinisukkinaatin rakennekaava
Kuva 2 Saman solifenasiinisukkinaattiliuoksen huippualueiden vertailu PP-pulloissa ja lasipulloissa kolmelta valmistajalta A, B ja C
kolonnin lämpötila oli 30 °C, virtausnopeus oli 1,0 ml/min ja injektiotilavuus oli 50 ml. Detektioaallonpituus on 220 nm.
1.2.2 Meripihkahapponäyte: YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolonni, 0,03 mol/l fosfaattipuskuri (säädetty pH 3,2:een fosforihapolla) -metanoli (92:8) liikkuvana faasina, virtaus nopeus 1,0 ml/min, kolonnin lämpötila 55 °C ja injektiotilavuus oli 90 ml.Kromatogrammit hankittiin aallonpituudella 204 nm.
1.3 ICP-MS-analyysimenetelmä
Liuoksen alkuaineet analysoitiin Agilent 7800 ICP-MS -järjestelmällä, analyysitapa oli He-moodi (4,3 ml/min), RF-teho oli 1550 W, plasman kaasuvirtausnopeus 15 l/min ja kantokaasun virtausnopeus. oli 1,07 ml/min.Sumuhuoneen lämpötila oli 2°C, peristalttisen pumpun nosto/stabilointinopeus 0,3/0,1 rps, näytteen stabilointiaika 35 s, näytteen nostoaika 45 s ja keräyssyvyys 8 mm.
näytteen valmistus
Solifenasiinisukkinaattiliuos: valmistettu ultrapuhtaalla vedellä, pitoisuus on 0,011 mg/ml.
1.4.2 Meripihkahappoliuos: valmistettu ultrapuhtaalla vedellä, pitoisuus on 1 mg/ml.
1.4.3 Solifenasiiniliuos: liuotetaan solifenasiinisukkinaattia veteen, natriumkarbonaattia lisättiin ja kun liuos muuttui värittömästä maidonvalkoisesta, lisättiin etyyliasetaattia.Etyyliasetaattikerros erotettiin sitten ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin solifenasiinia.Liuota sopiva määrä solifenasiini-etanolia (etanolin osuus on 5 % lopullisessa liuoksessa) ja laimenna sitten vedellä liuoksen valmistamiseksi, jonka konsentraatio on 0,008 mg/ml solifenasiinia (solifenasiinisukkinaattiliuos, joka on sama kuin solifenasiini). keskittyminen).
Tulokset ja keskustelu
·························- ··
2.1 Erimerkkisten HPLC-pullojen adsorptiokyky
Annostele samaa solifenasiinisukkinaatin vesiliuosta PP-pulloihin ja 3 merkkiä automaattisen näytteenottopullon injektiopulloja injektoitiin aikavälein samassa ympäristössä, ja pääpiikin piikin pinta-ala kirjattiin.Kuvan 2 tuloksista voidaan nähdä, että PP-pullojen piikin pinta-ala on stabiili, eikä muutosta ole juurikaan tapahtunut 44 tunnin jälkeen. Vaikka kolmen merkin lasipullojen huippualueet 0 tunnin kohdalla olivat pienempiä kuin PP-pullon , ja huippupinta-ala pienenee edelleen varastoinnin aikana.
Kuva 3 Muutokset lasipulloissa ja PP-pulloissa säilytettyjen solifenasiinin, meripihkahapon ja solifenasiinisukkinaatin vesiliuosten huippualueilla
Tämän ilmiön tutkimiseksi edelleen solifenasiinia, sukkinaattihappoa, solifenasiinihapon ja sukkinaatin vesiliuoksia valmistajan Band PP -pullojen lasipulloissa tutkimaan piikin pinta-alan muutosta ajan myötä ja samalla lasia.
Kolme liuosta injektiopulloissa kytkettiin induktiivisesti käyttämällä Agilent 7800 ICP-MSPlasma -massaspektrometriä alkuaineanalyysiä varten.Kuvan 3 tiedot osoittavat, että inGlass-injektiopullot vesipitoisessa väliaineessa eivät adsorboineet meripihkahappoa, mutta adsorboivat solifenasiinivapaata emästä ja solifenasiinisukkinaattia.Lasipullot adsorboivat sukkinaattia.Linasiinin määrä on vahvempi kuin solifenasiinin vapaan emäksen, aluksi Solifenasiinisukkinaatti ja solifenasiinivapaa emäs lasipulloissa.PP-pullojen sisältämien liuosten piikkien pinta-alojen suhteet olivat vastaavasti 0,94 ja 0,98.
Yleisesti uskotaan, että silikaattilasin pinta voi imeä jonkin verran vettä, jonka osa vedestä yhdistää Si4+:n kanssa OH-ryhmien muodossa muodostaen silanoliryhmiä Oksidilasin koostumuksessa moniarvoiset ionit tuskin pääsevät liikkumaan, mutta alkalimetalli (esim. Na+) ja maa-alkalimetalli-ionit (kuten Ca2+) voivat liikkua olosuhteiden salliessa, erityisesti alkalimetalli-ionit kulkevat helposti, voivat vaihtua lasin pinnalle adsorboituneen H+:n kanssa ja siirtyä lasin pinnalle muodostaen silanoliryhmiä [3-4].Siksi H+-pitoisuuden nousu voi edistää ioninvaihtoa silanoliryhmien lisäämiseksi lasin pinnalla.Taulukko 1 osoittaa, että B-, Na- ja Ca-pitoisuus liuoksessa vaihtelee korkeasta alhaiseen.ovat meripihkahappo, solifenasiinisukkinaatti ja solifenasiini.
näyte B (μg/L) Na (μg/L) Ca (μg/L) Al (μg/L) Si (μg/L) Fe (μg/L)
vesi 2150 3260 20 Ei tunnistusta 1280 4520
Meripihkahappoliuos 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenasiinisukkinaattiliuos 2656 5130 380 Ei havaitsemista 2250 2010
solifenasiiniliuos 1834 2860 200 Ei tunnistusta 2460 Ei tunnistusta
Taulukko 1 Lasipulloissa 8 päivän ajan säilytettyjen solifenasiinisukkinaatin, solifenasiinin ja meripihkahapon vesiliuosten alkuainepitoisuudet
Lisäksi taulukon 2 tiedoista näkyy, että 24 tunnin lasipulloissa säilytyksen jälkeen liuenneen nesteen pH on noussut.Tämä ilmiö on hyvin lähellä yllä olevaa teoriaa
Pullo nro. Talteenottonopeus lasissa 71 tunnin säilytyksen jälkeen
(%) Palautumisnopeus PH:n säätämisen jälkeen
Pullo 1 97,07 100,35
Pullo 2 98,03 100,87
Pullo 3 87,98 101,12
Pullo 4 96,96 100,82
Pullo 5 98,86 100,57
Pullo 6 92,52 100,88
Pullo 7 96,97 100,76
Pullo 8 98,22 101,37
Pullo 9 97,78 101,31
Taulukko 3 Solifenasiinisukkinaatin desorptiotilanne hapon lisäyksen jälkeen
Koska lasin pinnalla oleva Si-OH voi dissosioitua SiO-[5]:ksi pH:n 2-12 välillä, kun taas solifenasiinia esiintyy happamassa ympäristössä Protonaatio (solifenasiinisukkinaatin vesiliuoksen mitattu pH on 5,34, solifenasiinin pH-arvo liuos on 5,80), ja näiden kahden hydrofiilisen vuorovaikutuksen välinen ero johtaa lääkkeen adsorptioon lasin pinnalle (kuva 3), solifenasiini adsorboitui ajan myötä enemmän ja enemmän.
Lisäksi Bacon ja Raggon [6] havaitsivat myös, että neutraalissa liuoksessa hydroksihapot, joissa on hydroksyyliryhmä asemassa suhteessa karboksyyliryhmään Suolaliuokset voivat uuttaa hapettunutta piitä.Solifenasiinisukkinaatin molekyylirakenteessa on hydroksyyliryhmä suhteessa karboksylaatin asemaan, joka hyökkää lasiin, SiO2 uutetaan ja lasi kuluu.Siksi meripihkahapon kanssa muodostuneen suolan jälkeen solifenasiinin adsorptio veteen on vieläkin ilmeisempi.
2.2 Menetelmät adsorption välttämiseksi
Varastointiaika pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Taulukko 2 Lasipulloissa olevien solifenasiinisukkinaatin vesiliuosten pH-muutokset
Vaikka PP-pullot eivät adsorboi solifenasiinisukkinaattia, mutta liuoksen säilytyksen aikana PP-pullossa syntyy muita epäpuhtauspiikkejä ja säilytysajan pidentyminen lisää vähitellen epäpuhtauspiikin pinta-alaa, mikä häiritsi pääpiikin havaitsemista. .
Siksi on tarpeen tutkia menetelmää, jolla voidaan estää lasin adsorptio.
Ota 1,5 ml solifenasiinisukkinaatin vesiliuosta lasiinjektiopulloon.Kun se oli asetettu liuokseen 71 tunniksi, talteenottonopeudet olivat kaikki alhaisia.Lisää 0,1 M suolahappoa, säädä pH noin arvoon 2,3 taulukon 3 tiedoista. Voidaan nähdä, että talteenottonopeudet palasivat kaikki normaalille tasolle, mikä osoittaa, että adsorption varastointiaikareaktio voidaan estää alhaisemmalla pH:lla.
Toinen tapa on vähentää adsorptiota lisäämällä orgaanisia liuottimia.Valmistettiin 10 %, 20 %, 30 %, 50 % metanolia, etanolia, isopropanolia, asetonitriiliä pitoisuutena 0,01 mg/ml solifenasiinisukkinaattinesteessä.Yllä olevat liuokset laitettiin lasipulloihin ja vastaavasti PP-pulloihin.Huoneenlämmössä Sen stabiilisuus on tutkittu osoittaa.Tutkimuksessa havaittiin, että liian vähän orgaanista liuotinta ei voinut estää adsorptiota, kun taas orgaanisen liuottimen liian suuri määrä liuotinta johtaa pääpiikin epänormaaliin piikkien muotoon liuotinvaikutuksen vuoksi.Vain kohtalaisia orgaanisia liuottimia voidaan lisätä estämään meripihkahappoa. Solifenasiini adsorboituu lasiin, lisää 50 % metanolia tai etanolia tai 30 % ~ 50 % asetonitriiliä voi voittaa lääkkeen ja pullon pinnan välisen heikon vuorovaikutuksen.
PP-pullot Lasipullot Lasipullot Lasipullot Lasipullot
Säilytysaika 0h 0h 9.5h 17h 48h
30 % asetonitriiliä 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50 % asetonitriiliä 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30 % isopropanolia 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50 % etanolia 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % metanolia 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Taulukko 4 Eri orgaanisten liuottimien vaikutukset lasipullojen adsorptioon
että solifenasiinisukkinaatti säilyy ensisijaisesti liuoksessa.Taulukon 4 numerot
On osoitettu, että kun solifenasiinisukkinaattia säilytetään lasipulloissa, käytä
Kun edellä olevan esimerkin orgaaninen liuotinliuos on laimennettu, sukkinaatti lasipulloissa.Linasiinin huippupinta-ala 48 tunnin sisällä on sama kuin PP-pullon piikin pinta-ala 0 tunnin kohdalla.0,98 ja 1,02 välillä tiedot ovat vakaat.
3.0 johtopäätös:
Eri merkkiset lasipullot heikoilla emäksillä meripihkahapon solifenasiini tuottaa erilaisia adsorptioasteita, adsorptio johtuu pääasiassa protonoituneiden amiiniryhmien vuorovaikutuksesta vapaiden silanoliryhmien kanssa.Siksi tämä artikkeli muistuttaa lääketestausyrityksiä, että nesteen varastoinnin tai analyysin aikana tulee huomioida lääkkeen hävikki, sopiva laimennusaineen pH tai sopiva laimennusaineen pH voidaan selvittää etukäteen.Esimerkki orgaanisista liuottimista, jotta vältetään peruslääkkeiden ja lasin välinen vuorovaikutus, jotta voidaan vähentää lääkeanalyysin aikana tapahtuvaa tietojen harhaa ja siitä johtuvaa harhaa tutkimuksessa.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmaseuttiset annosmuodot – parenteraaliset lääkkeet: osa 3: määräykset, validointi ja tulevaisuus.3. painosCrc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.K2O-CaO-MgO-SiO2-lasien kemiallinen kestävyys, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Nopeuden määräävä vaihe silikaattilasien dekalisoinnissa.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. pH:n ja ionivahvuuden vaikutus IgG-adsorptiopulloihin.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Attack on Glass and Silica mainostaminen Citrateandin toimesta
Muut anionit neutraalissa liuoksessa.J AM
Kuva 4. Solifenasiinin protonoidun aminoryhmän ja dissosioituneiden silanoliryhmien välinen vuorovaikutus lasin pinnalla
Postitusaika: 26.5.2022